I världsrymdens utkanter försvinner hela mänskliga kolonier utan spår. För att sätta stopp för det största hot som mänskligheten ställt inför måste Shepard samarbeta med Cerberus, en hänsynslös organisation som till varje pris vill garantera mänsklighetens överlevnad. För att ens försöka sig på detta vådliga uppdrag måste Shepard samla ihop galaxens elit och ta befälet över det mest kraftfulla rymdskepp som någonsin byggts. Men trots elittrupper och stora krigsskepp tror de flesta att det blir rena självmordsuppdraget. Commander Shepard vill visa att de har fel!